Studio sulla sensibilità al frumento non celiaca (gluten sensitivity): rischio di malnutrizione, osteoporosi e malattie autoimmuni associate.

La Scheda dello Studio

• Numero del Finanziamento (Grant): FC 013/2014
• Titolo: Studio sulla sensibilità al frumento non celiaca (gluten sensitivity): rischio di malnutrizione, osteoporosi e malattie autoimmuni associate
• Area Scientifica: Clinica
• Durata: Progetto Triennale
• Ricercatore Titolare: Prof. Antonio Carroccio, Dipartimento Promozione della Salute, Materno-Infantile, di Medicina Interna e Specialistica di Eccellenza “G. D’Alessandro” (PROMISE) dell’Unversità degli Studi di Palermo

Pubblicazioni originate dal Grant:

• Carroccio A, Soresi M, D’Alcamo A, et al. Risk of low bone mineral density and low body mass index in patients with non-celiac wheat-sensitivity: a prospective observation study. BMC Med 2014; 12: 230 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25430806/
• Carroccio A, D’Alcamo A, Cavataio F, et al. High Proportions of People With Nonceliac Wheat Sensitivity Have Autoimmune Disease or Antinuclear Antibodies. Gastroenterology 2015; 149: 596-603 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26026392/
• Di Liberto D, Mansueto P, D’Alcamo A, et al. Predominance of Type 1 Innate Lymphoid Cells in the Rectal Mucosa of Patients With Non-Celiac Wheat Sensitivity: Reversal After a Wheat-Free Diet. Clin Transl Gastroenterol 2016; 7: e178 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27388423/
• D’Alcamo A, Mansueto P, Soresi M, et al. Contact Dermatitis Due to Nickel Allergy in Patients Suffering from Non-Celiac Wheat Sensitivity. Nutrients 2017; 9: 103 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28157173/
• Carroccio A, D’Alcamo A, Iacono G, et al. Persistence of Nonceliac Wheat Sensitivity, Based on Long-term Follow-up. Gastroenterology 2017; 153: 56-58 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28365444/
• Carroccio A, Giambalvo O, Blasca F, Iacobucci R, D’Alcamo A, Mansueto P. Self-Reported Non-Celiac Wheat Sensitivity in High School Students: Demographic and Clinical Characteristics. Nutrients 2017; 9: 771 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28753927/
• Soresi M, Mansueto P, Terranova A, et al. Abdominal Ultrasound Does Not Reveal Significant Alterations in Patients With Nonceliac Wheat Sensitivity. J Clin Gastroenterol 2019; 53: e31-e36 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29206754/
• Carroccio A, Giannone G, Mansueto P, et al. Duodenal and Rectal Mucosa Inflammation in Patients With Non-celiac Wheat Sensitivity. Clin Gastroenterol Hepatol 2019; 17: 682-690 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30138736/

Lo studio

Cosa si è voluto studiare e perché?

Sebbene la sensibilità al frumento non celiaca (Non-Celiac Wheat Sensitivity, NCWS) possa essere considerata simile alla celiachia (Celiac Disease, CD), ad oggi, non ci sono dati sull’eventuale rischio associato di malnutrizione, osteoporosi, malattie autoimmuni e manifestazioni a carico della mucosa orale, che, al contrario, sono ben note nei pazienti con CD. Inoltre, ad oggi, nessun biomarcatore, né sierologico né di mucosa, è stato identificato per la diagnosi di certezza della NCWS, che, quindi, al momento, viene confermata solo mediante il test di scatenamento in doppio cieco, controllato con placebo (Double-Blind Placebo-Controlled), nel quale sia il paziente che il medico non sono a conoscenza della natura della sostanza assunta, o alimento sospetto (in questo caso frumento) o placebo (in questo caso riso). Gli obiettivi del presente progetto sono stati quelli di valutare, in pazienti con NCWS, al momento della diagnosi e durante un periodo di follow-up di 3 anni: 1) esistenza e frequenza della malnutrizione; 1) esistenza e frequenza di osteopenia e osteoporosi; 2) esistenza e frequenza di malattie autoimmuni e autoanticorpi sierici; 3) esistenza e frequenza di lesioni a carico della mucosa orale; 5) identificazione di possibili marcatori immunologici dell’NCWS attraverso lo studio istologico della mucosa duodenale e rettale e la valutazione, sia su linfociti del sangue periferico che tissutali, la produzione di citochine, per una migliore comprensione dei meccanismi patogenetici della malattia.

La Metodologia

Il progetto si è articolato in 7 diversi compiti di lavoro (o “Task”): 1. Reclutamento e diagnosi, mediante DBPC, dei pazienti affetti da NCWS e dei controlli (CD e sindrome del colon irritabile); 2. Studi istologici e citochinici; 3. Valutazione dello stato nutrizionale; 4. Valutazione dietetica e dello stile di vita; 5. Valutazione della densità minerale ossea; 6. Valutazione delle malattie autoimmuni associate; 7. Valutazione delle lesioni a carico dei tessuti molli e duri del cavo orale. Per la diagnosi di NCWS erano, preliminarmente, necessari: A) sierologia ed istologia per celiachia negative, B) test IgE-mediati per il frumento negativi. Successivamente, i pazienti con sospetta NCWS, inizialmente a dieta contenente glutine, sono stati invitati a seguire una dieta standard di eliminazione (con esclusione di frumento, latte vaccino, uova, pomodoro e cioccolato). Dopo 4 settimane, hanno effettuato il DBPC, con farina di frumento o farina di riso (80 grammi), che, se positivo, ha permesso di porre diagnosi di certezza di NCWS.

Quali Risultati e quali conclusioni?

Gli obiettivi dei progetti erano ambiziosi e, all’inizio dello studio, non eravamo sicuri di riuscire a reclutare un numero sufficiente di pazienti e di potere eseguire, in tutti i casi selezionati, la complessa metodica del DBPC. Per questo motivo, abbiamo previsto che lo studio potesse essere completato solo estendendo il reclutamento dei pazienti per altri anni. Alla fine siamo stati in grado di reclutare un numero di pazienti superiore a quello ritenuto strettamente necessario per il progetto. Siamo, quindi, lieti, con i risultati del presente progetto, di poter contribuire a chiarire alcuni aspetti della NCWS, rispondendo ad alcune domande che ci eravamo posti all’inizio dello studio. La NCWS è una patologia realmente esistente, ma, probabilmente, anche, un “termine ombrello”, che raggruppa insieme, sotto un’etichetta comune, pazienti anche molto diversi fra loro. È stato dimostrato che il DBPC con il glutine potrebbe non identificare i pazienti intolleranti ai cosiddetti FODMAP (Fermentable Oligosaccharides, Disaccharides, Monosaccharides and Polyols) o allergici ad altre proteine ​del frumento diverse dal glutine. Per tale ragione, è possibile che il DBPC con frumento possa identificare tutti questi altri pazienti, insieme quelli che soffrono di sintomi glutine-specifici. I dati ottenuti in questo progetto hanno consentito di dimostrare alcuni aspetti comuni tra NCWS e CD: 1) simili rischi associati (autoimmunità ed osteoporosi), 2) simile lunga durata della patologia nella maggior parte dei pazienti con NCWS. Tuttavia, devono essere sottolineate alcune evidenti differenze: nei pazienti con NCWS non sembra necessaria una strettissima dieta priva di frumento e, probabilmente, questi pazienti potrebbero tollerare cereali contenenti minori quantità di glutine o specie di “grano antico”. In aggiunta, resta da dimostrare se la dieta priva di frumento possa prevenire il rischio di autoimmunità ed osteoporosi. Per quanto riguarda i biomarcatori, abbiamo dimostrato che, sia la mucosa duodenale che quella rettale, sono infiammate, con un numero di eosinofili più elevato rispetto a quello dei pazienti con gli stessi sintomi ma negativi al DBPC con frumento. Di conseguenza, la NCWS potrebbe essere una condizione infiammatoria dell’intero tratto intestinale e l’infiltrazione dei eosinofili rappresentare un marcatore ed un elemento patogenetico chiave della malattia.

Quali prospettive e quali benefici per i pazienti celiaci?

L’AIC, con il finanziamento di questo studio, ha mostrato il suo interesse nei confronti di un’altra importante patologia glutine-correlata, la NCWS, che, secondo molti autori, sembra avere una prevalenza maggiore rispetto a quella della celiachia. Il coinvolgimento, nello studio, di pazienti finora non considerati dal Sistema Sanitario Nazionale, e quindi esclusi da qualsiasi agevolazione ed esenzione, potrebbe ampliare l’interesse dei pazienti ed il campo di adesione nei confronti dell’Associazione, integrando motivazioni ed esigenze di questi altri malati, che potremmo definire quasi dei “Figli di un Dio Minore” dei disturbi da glutine, con importanti ripercussioni sulle iscrizioni e sui contributi all’Associazione.

Eventuali sviluppi futuri del progetto

Il progetto potrebbe porre le basi per un ulteriore ampliamento della ricerca nei confronti della NCWS, con particolare attenzione ai meccanismi patogenetici, immunologici e non, della malattia e sugli eventuali biomarcatori, utili a scopo diagnostico, oltre che ad eventuali trattamenti dietetici o farmacologici alternativi (vedi alimenti a minore contenuto di glutine o cosiddetti “grani antichi”).

Legenda

NCWS: patologia di recente identificazione, legata all’assunzione del frumento, in pazienti non affetti da celiachia o allergia al grano (legata alla presenza di IgE anti-grano) o altre patologie organiche e funzionali dell’apparato gastrointestinale (in particolare, malattie infiammatorie croniche intestinali e sindrome del colon irritabile). Questi pazienti presentano sintomi, sia gastrointestinali che extraintestinali, con l’assunzione del frumento, che regrediscono eliminando l’alimento dalla dieta e che si ripresentano, puntualmente, alla riassunzione, volontaria o accidentale o durante il test di scatenamento in doppio cieco controllato con placebo (vedi sotto) del frumento.

DPBC, test di scatenamento in doppio cieco controllato con placebo: test diagnostico fondamentale per la definizione delle allergie alimentari, basato sulla somministrazione, ai pazienti sospetti, alternativamente, in sacchetti etichettati solo con lettere dell’alfabeto, dell’alimento da testare (in questo caso il frumento) e di un placebo (in questo caso il riso), senza che il paziente e il medico somministratore siano informati del contenuto dei sacchetti. Alla fine del test, saranno svelati i contenuti dei sacchetti e si controlleranno le risposte cliniche all’assunzione dei loro contenuti. Se il test è positivo (ovvero il paziente ha avuto sintomi con l’alimento testato, ma non con il placebo), la diagnosi di allergia alimentare (in questo caso di NCWS) sarà confermata.

Osteoporosi: malattia dell’osso, caratterizzata da una riduzione del contenuto osseo di calcio e da una conseguente fragilità, con predisposizione a fratture a seguito di traumi, anche minimi ed inavvertiti.

Malattie autoimmuni: malattie, quali l’Artrite Reumatoide, la Sindrome di Sjogren e il Lupus Eritematoso Sistemico, nelle quali il sistema immunitario attacca e distrugge cellule, tessuti ed organi del paziente (cosiddetto “self”). Caratteristica di queste malattie è la presenza, nel sangue, di particolari anticorpi diretti verso le cellule, i tessuti e gi organi di quesit pazienti (cosiddetti autoanticorpi).

Citochine: sostanze prodotte dalle cellule del sistema immunitario in grado di modificare le funzioni di altre cellule, nel contesto delle reazioni immunitarie ed infiammatorie nei confronti di agenti patogeni.  

FODMAP (Fermentable Oligosaccharides, Disaccharides, Monosaccharides and Polyols): piccoli carboidrati complessi (zuccheri), non assorbibili dall’intestino, contenuti in numerosi cibi, compreso il frumento, indicati come possibili alimenti scatenanti in alcuni pazienti affetti da NCWS.

Linfociti: particolari globuli bianchi del sangue, facenti parti del sistema immunitario, ovvero di quell’insieme di cellule e tessuti preposti alla difesa dell’organismo nei confronti di virus, batteri, parassiti e cellule tumorali.

Eosinofili: particolari globuli bianchi del sangue, così chiamati per il tipo di colorazione utilizzata per identificarli, coinvolti in molte reazioni infiammatorie e, in particolare, nelle cosiddette reazioni allergiche, sia respiratorie (rinite ed asma) che alimentari.