Caratterizzazione dei linfociti intraepiteliali TcRγδ+ nella progressione della malattia celiaca da celiachia potenziale a celiachia attiva

Lo studio

Cosa si è voluto studiare e perché?

La celiachia è una malattia che si sviluppa in seguito all’ingestione di glutine in soggetti geneticamente predisposti. Una delle principali caratteristiche della celiachia è un aumento nell’intestino tenue di cellule coinvolte nella risposta immunitaria, ovvero i linfociti. Alcune di queste cellule sono responsabili della lesione intestinale tipica della malattia, a cui conseguono sintomi legati al malassorbimento intestinale, come diarrea, dolore addominale e rallentamento della crescita nei bambini. Nonostante siano in fase di studio diverse strategie terapeutiche alternative, attualmente, l’unico trattamento efficace e sicuro per i pazienti con celiachia è la dieta priva di glutine per tutta la vita.

I linfociti coinvolti in questa malattia sono di due tipi: il primo ha un ruolo ben definito nel causare il danno all’intestino, mentre il secondo un ruolo meno chiaro. Pertanto, abbiamo deciso di studiare questo gruppi di linfociti, per contribuire a chiarirne il ruolo nell’insorgenza della celiachia. A tal fine, abbiamo preso in esame i seguenti gruppi:

• pazienti celiaci alla diagnosi, con danno all’intestino e alti livelli nel sangue di anticorpi anti-transglutaminasi, specifici per la celiachia;
• pazienti celiaci trattati con dieta senza glutine che sono in fase di remissione in quanto non presentano più la lesione intestinale né gli anticorpi specifici;

pazienti celiaci definiti potenziali, ossia con un intestino sano ma con alti livelli nel sangue di anticorpi specifici per la celiachia. Questi ultimi rappresentano un gruppo di particolare interesse, possono infatti rimanere nello stato potenziale ovvero evolvere verso la malattia conclamata. Proprio per questa peculiarità di poter transitare alla malattia conclamata, la celiachia potenziale rappresenta un eccellente modello di studio degli eventi patogenetici che portano al danno intestinale e alla fase attiva di malattia.

Nei nostri laboratori abbiamo maturato una lunga esperienza di raccolta ed esame di materiale biologico (incluso biopsie) da pazienti celiaci (e non) per studiare i diversi aspetti della malattia. Mediante l’utilizzo di tecniche di laboratorio di vario tipo abbiamo potuto studiare i due tipi di linfociti che popolano la mucosa intestinale in pazienti nelle varie fasi della malattia celiaca. Le tecniche da noi utilizzate consentono di studiare tali cellule sia da un punto di vista quantitativo che qualitativo, per definirne le caratteristiche distintive.

Quali Risultati e Quali Conclusioni?

Questo studio ha permesso nel complesso di ampliare le conoscenze relative alla risposta immunitaria nella celiachia, con particolare riferimento ai linfociti coinvolti nella generazione del danno intestinale. I nostri dati sembrano indicare che tra i pazienti con celiachia potenziale ci sono due sottogruppi di individui:

il primo è caratterizzato da:

• linfociti che hanno caratteristiche simili a quelli dei soggetti controllo, non ancora in grado di determinare danno intestinale,
• una mucosa con un basso grado di infiammazione.

l’altro sottogruppo è caratterizzato da:

• un infiltrato di linfociti che hanno caratteristiche simili a quelle dei pazienti celiaci in fase attiva;
• segni di infiammazione della mucosa intestinale, pur in presenza di un’architettura normale della mucosa.

Una delle ipotesi, è che il secondo dei due sottogruppi potrebbe essere più a rischio di sviluppare la forma conclamata di malattia. Questa ipotesi è in corso di valutazione e verrà eventualmente confermata in ulteriori studi incentrati sul monitoraggio (follow-up) di questi pazienti. I pazienti con celiachia potenziale vengono infatti seguiti periodicamente (follow-up) presso il dipartimento clinico materno infantile della Università degli Studi di Napoli Federico II, associato al Laboratorio Europeo ELFID.

Inoltre, abbiamo osservato che nei pazienti celiaci trattati ed in remissione persistono alcune alterazioni infiammatorie prevalentemente a carico dell’epitelio intestinale, suggerendo che alcuni segni tipici della malattia permangano nonostante il glutine sia escluso dalla dieta. Il significato di queste alterazioni non è ancora chiaro.

Nel corso di questi anni di ricerca abbiamo inoltre messo a punto una nuova tecnica per lo studio dei linfociti intestinali basata sulla specifica combinazione di due tecniche di analisi già note e usate individualmente in centri di patologia clinica. Se validata ulteriormente in studi futuri, questa tecnica potrebbe essere in grado di migliorare l’efficacia della diagnosi nelle situazioni dubbie o difficili, come nel caso dei pazienti con celiachia potenziale, fornendo più specifiche indicazioni terapeutiche allo specialista, in particolare rispetto alla prescrizione della dieta senza glutine per tutta la vita.

Quali prospettive e quali benefici per i pazienti?

Con i dati da noi ottenuti abbiamo fatto un passo avanti nella comprensione dei meccanismi di generazione del danno all’intestino che caratterizza la malattia celiaca ed in particolare del ruolo svolto dai linfociti intraepiteliali. Lo studio dei meccanismi di malattia avrà implicazioni cliniche, in quanto può contribuire all’identificazione di nuovi bersagli terapeutici, e porre le basi per la creazione di nuovi approcci più efficaci alla dieta senza glutine, in grado di migliorare lo stato di salute e la qualità di vita dei pazienti celiaci, soprattutto di quelli con malattia non ancora conclamata che potrebbero andare incontro alle complicanze della malattia celiaca.

In conclusione, i risultati di questo progetto hanno consentito di far luce su alcuni importanti aspetti della malattia celiachia: dai meccanismi patogenetici nelle fasi precoci, a nuovi potenziali marcatori diagnostici per i pazienti con celiachia potenziale che potrebbero in futuro essere utili per stabilire la loro prognosi verso la malattia conclamata, e l’approccio dietistico da seguire.

Eventuali sviluppi futuri del progetto

Lo studio della celiachia nelle sue varie fasi di avanzamento della malattia consentirà di individuare nuovi marcatori biologici che possano predire lo sviluppo della fase attiva. L’identificazione di nuovi marcatori associati alla progressione della malattia potrà essere utile nella pratica clinica per identificare quei pazienti da indirizzare immediatamente alla dieta priva di glutine o da sottoporre a strategie di prevenzione.

Legenda

• Linfociti: cellule coinvolte nella risposta immunitaria;
• Follow-up: controlli clinici e laboratoristici periodici ai quali sono sottoposti i pazienti celiaci per monitorare lo stato di salute e di stabilizzazione della malattia celiaca